Ha iniziato giovanissimo l'attività politico-istituzionale, nelle file della Democrazia Cristiana: a 21 anni (1964) consigliere e assessore del comune di Ariano Irpino, a 25 (1968) presidente dell' Ente ospedaliero territoriale che realizzò l'Ospedale di zona di Ariano Irpino.
- Consigliere regionale della Campania dal 1970 al 1979.
- Parlamentare europeo nel primo Parlamento eletto a suffragio diretto (1979-1984; fu relatore/redattore della Sezione "Istituzioni" del Progetto di Trattato per l'Unione Europea (c.d. progetto Spinelli).
- Senatore della Repubblica per quattro legislature , (ha presieduto: nella 10° legislatura la Commissione per gli affari europei; nell'11ª la Commissione istruzione università, ricerca e beni culturali; nella 12° ancora la Commissione istruzione, università, ricerca e beni culturali; nella 13° la Commissione giustizia). Da Presidente della Commissione Giustizia del Senato ha dato, tra l'altro, l'impulso determinante per riformare due norme, che una diffusa pratica giudiziaria stava trasformando in altrettanti strumenti di compressione di garanzie e di legalità: la norma sull'abuso di ufficio (che prevedeva una configurazione del reato tanto vaga da creare il rischio di incriminazione arbitrarie) e la norma dell'articolo 513 del Codice di Procedura Penale (che consentiva di elevare al rango di prova dichiarazioni rese davanti al solo P.M., anche se non confermate poi nel dibattimento).
- Componente della Commissione bicamerale per la riforma costituzionale istituita nella 13° legislatura (suo l'emendamento che introdusse nel testo finale la separazione del CSM in due distinte sezioni: una per i giudici e una per i pm).
- Ministro dell'Università e della Ricerca nel 1° e 2° governo D'Alema e nel 2° governo Amato . Università . Con atti delegati e suoi disegni di legge ha riformato strutturalmente il sistema. Ha istituito il Comitato nazionale di valutazione (realizzando così il primo strumento di valutazione delle singole università e del sistema nel suo insieme). Ha posto fine alla liberalizzazione indiscriminata degli accessi universitari imposta per legge nel clima sessantottino. Ha soppresso le 4207 discipline codificate, impedimento ad ogni flessibilizzaziome dell'impegno dei docenti, sostituendole con 371 settori scientifico-disciplinari. Ha istituito i centri di eccellenza della ricerca universitaria. Ha assicurato, rispetto agli anni precedenti la sua gestione, un incremento del 22% del fondo ordinario statale di finanziamento per le Università, introducendo criteri di riequilibrio nel riparto (con la creazione di specifici fondi destinati rispettivamente alle università con sede in aree depresse, a quelle di nuova istituzione e a quelle con un deficit di personale docente). Ha creato strumenti operativi per agevolare la mobilità dei docenti. Ha realizzato le condizioni per l'autonomia anche didattica delle Università ed ha infine radicalmente modificato l'architettura degli studi con l'introduzione di vari livelli di formazione universitaria (laurea, laurea specialistica, master, dottorato di ricerca) in coerenza con la dichiarazione di Bologna sottoscritta da ventinove paesi. La riforma ha avuto un ampio consenso dalla maggioranza di governo ma anche dalle principali forze di opposizione che, nei più significativi passaggi parlamentari, hanno dato voto favorevole. Consenso è stato espresso dagli organi rappresentativi del mondo universitario: la Conferenza dei Rettori, il Consiglio Universitario Nazionale e il Consiglio Nazionale degli Studenti Universitari. Consenso è stato infine espresso anche dalle parti sociali: Confindustria e Sindacati. Ricerca scientifica . Nel settore della Ricerca ha realizzato per la prima volta un Piano nazionale. Ha istituito un apposito Fondo per gli investimenti nella ricerca di base (FIRB). Nel tempo della sua gestione la ricerca ha goduto di un incremento di 3500 miliardi di lire del fondo di finanziamento ordinario. Ha realizzato un nuovo Ente pubblico di ricerca: l'Istituto Nazionale di geofisica e vulcanologia per coordinare e razionalizzare la ricerca in un paese come l'Italia con intense attività vulcaniche e sismiche. Ha radicalmente innovato nel settore della ricerca industriale con il decreto legislativo 297/99.
L'impegno per il Mezzogiorno
Nella realtà territoriale irpino-sannita, che ha lungamente rappresentato nelle istituzioni elettive, ha legato il suo nome alla realizzazione di rilevanti strutture d'interesse sociale, storico-culturale e di alta formazione e ricerca:
- Ospedale zonale di Ariano Irpino. Alla fine degli anni '60 assunse la presidenza di un consorzio pubblico tra enti locali che realizzò un ospedale al servizio di una vasta zona, com'era da tempo nei voti delle popolazioni interessate.
- Istituto per l'assistenza geriatria "F. Capezzuto" di Ariano, Ente di diritto pubblico. Ha presieduto per un trentennio l'Istituto, fondato nella seconda metà dell'Ottocento, provvedendo alla ricostruzione della sede e alla sua ristrutturazione giuridico-amministrativa.
- Università di Benevento , una delle più importanti conquiste delle zone interne degli ultimi decenni. In tutte le fasi della nascita e della vita dell'ateneo è sempre stata incisiva la sua azione nei vari ruoli ricoperti: di senatore-relatore del primo piano quadriennale che ne sancì la nascita; di Presidente della Commissione istruzione del Senato e poi di Ministro, per il riconoscimento dell'autonomia e per il sostegno della sua crescita. Da ministro ha infatti introdotto nel riparto dei fondi statali nuovi criteri per favorire le neonate università meridionali, grazie ai quali l'Università di Benevento ha visto crescere il contributo statale annuo da circa 15 miliardi di lire a circa 24. Nel tempo della sua responsabilità ministeriale l'ateneo sannita ha inoltre ottenuto 12 miliardi di lire per l'edilizia e oltre 5 nell'ambito della programmazione triennale. Su sua iniziativa l'Università di Benevento d'intesa con sei delle più grandi imprese informatiche presenti in Italia ha realizzato in Ariano corsi di specializzazione in informatica riservati a già laureati. L'iniziativa di grande valenza politica per il raccordo tra Università e Impresa è considerata un modello per l'interno sistema universitario del Paese.
- Centro di ricerche sismologiche . Su sua sollecitazione, come Ministro dell'Università e Ricerca scientifica, l'Istituto Nazionale di Geofisica e Vulcanologia ha istituito in Irpinia, una delle aree a più alto rischio sismico, uno specifico Centro di ricerca, con sede nel territorio del comune di Grottaminarda.
- Museo degli antichi orologi da torre. Su sua indicazione, come Ministro dell'Università e Ricerca scientifica, il CNR, grazie ad apposito finanziamento, ha allestito in San Marco dei Cavoti (BN) un Museo di antichi orologi da torre, acquistando una preziosa collezione privata. La quantità e rarità dei reperti fa del Museo degli Orologi una meta per studiosi, specialisti, scolaresche e pubblico colto.
Militanza partitica
Militante della Democrazia Cristiana dal 1964 fino al suo scioglimento (1994). In quel partito ha ricoperto vari incarichi (segretario provinciale, segretario regionale della Campania, componente della direzione nazionale).
Dopo lo scioglimento della DC ha aderito al Partito Popolare Italiano, divenendone commissario per la Campania e membro della direzione nazionale. Ha vanamente tentato di bloccare il processo di fusione in un unico partito con i postcomunisti, pur senza negare l'opportunità di una contingente alleanza di governo. Su questa linea, nel congresso di Rimini del settembre 1999, si candidò a segretario nazionale con un intervento (intervento Rimini) che riscosse il più ampio plauso dell'assemblea, anche se le logiche di schieramento ne decretarono la sconfitta finale. Un anno dopo - il 6 novembre 2000 - in una riunione del Consiglio nazionale, di fronte alla proposta di confluenza del PPI nella Margherita, presentò una mozione per vincolare nello scenario europeo la nascente Margherita al Partito Popolare Europeo. La bocciatura della mozione segnò la fine stessa del PPI. Due mesi dopo, per rilanciare il popolarismo sturziano e la tradizione liberaldemocratica, fondò con Andreotti e D'Antoni "Democrazia Europea", divenendone presidente ( intervento all'assemblea fondativa DE ). Coerentemente si dimise da Ministro del Governo di centro-sinistra, divenuto espressivo non più di un'alleanza (per sua natura contingente), ma ormai di un'aggregazione dichiaratamente finalizzata alla confluenza delle sue componenti in un partito unico (come puntualmente è avvenuto con la nascita del Partito Democratico). Nelle elezioni politiche del 2001 rinunciò infine al suo tradizionale "sicuro" collegio senatoriale per lanciarsi nella nuova sfida politico-culturale come capolista di Democrazia Europea alla Camera dei Deputati nelle circoscrizioni di Roma e Campania 2. Dopo l'esito negativo del tentativo non ha aderito a nessun'altro partito. Ha ottenuto l'iscrizione, a titolo individuale, al Partito Popolare Europeo.
Controcorrente
L'attiva militanza partitica non gli ha impedito di assumere pubblicamente e motivatamente posizioni in dissenso dal suo gruppo, su questioni rilevanti e in momenti cruciali:
- Nel febbraio 1990 fu l'unico senatore democristiano che in aula si pronunciò contro la riforma della scuola elementare che, tra l'altro, soppresse il maestro unico,
- Nel maggio del 1993 fu l'unico senatore democristiano che, in occasione della richiesta di autorizzazione a procedere contro il senatore Andreotti, prese la parola, in dissenso dal gruppo, per denunziare la natura essenzialmente politica del processo che si andava imbastendo.
- Nell'ottobre 1995 fu l'unico senatore del PPI che, sempre in aula, si oppose alla mozione di sfiducia ad personam presentata, con procedura inedita nella storia parlamentare, contro il Ministro della Giustizia dr. Filippo Mancuso, reo di aver esercitato i suoi poteri di vigilanza sul Pool di "Mani Pulite" (la mozione fu approvata, in una burrascosa seduta, da Progressisti, Popolari, Rifondazione comunista e Lega nord).
- Negli anni Novanta è stato protagonista di grandi battaglie "garantiste", anche contro gli umori e gli orientamenti del partito e della coalizione d'appartenenza, tanto da meritare l'ostracismo dei vertici dell'Associazione Nazionale Magistrati, il cui presidente dr. Mario Almerighi, alla vigilia della nascita del Governo D'Alema (ottobre 1998), si spinse a dichiarare che i magistrati italiani sarebbero scesi in sciopero se Zecchino - indicato in quelle ore come papabile - fosse stato nominato Ministro della Giustizia (Corriere della sera, 19 ott. 1998). Per questa minacciosa e plateale ingerenza nella sfera politica il dr Almerighi fu costretto a lasciare la presidenza dell'Associazione.
Nella primavera 2000, in occasione del referendum per l'abolizione della quota proporzionale nella legge elettorale, essendo Ministro in carica, contrastando l'orientamento della coalizione di governo e della segreteria del suo partito, si fece promotore e organizzatore di un incontro pubblico (con la partecipazione, tra gli altri, di Berlusconi, Bertinotti, Boselli e Bossi) per bocciare la proposta referendaria. Dall'incontro scaturì un'intesa che fu determinante per la sconfitta del referendum.